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研究揭示控制细胞身份和命运的新策略

发布时间:2018-05-16  点击数:[33]

新近发表的研究表明控制细胞身份和命运的新策略,揭示了RNA上的化学标签的消耗或敲除使胚胎干细胞保持在假死动物中。 ; /

包括加州大学洛杉矶分校研究人员在内的一组科学家发现了胚胎干细胞中RNA调控的新机制。这些发现有力证明了RNA的特定化学修饰或“标签”在确定胚胎干细胞采用不同细胞特征的能力中起关键作用。

该团队还包括来自哈佛医学院,麻省总医院和斯坦福大学的科学家。

发表在Cell St Cell杂志上的研究表明,耗尽或敲除机器的一个关键组件,将这种化学标签 - 已知bothas m6A和N6-甲基腺苷 - 置于RNA上,显着阻断胚胎干细胞分化成更特殊类型的细胞。

胚胎干细胞的一个关键特性是它们能够分化成许多特殊类型的细胞。然而,即使它们看起来健康,但在信号分化提示的情况下,胚胎干细胞的m6A能力下降的胚胎干细胞却停滞在某种假死动画中,而不是走向特定的命运。

易兴,加州大学洛杉矶分校微生物学,免疫学和分子遗传学副教授领导了信息学分析,并且是本文的共同通信作者。其他相关作者还有哈佛医学院和麻省总医院的医学助理教授Cosmas Giallourakis博士和斯坦福大学医学院教授兼霍华德休斯医学研究所研究员Howard Chang博士。

自然发生的对RNA的化学修饰的研究是新兴领域的一部分,称为表位转录组学。 m6A标签是科学家已知的最常见的修饰;在典型的细胞类型中发现了数千种蛋白质编码基因和数百种非编码基因的RNA。标签可能有助于通过标记它们的破坏来调节RNA的新陈代谢。

作者开始该项目时,人们或小鼠胚胎干细胞中m6A的动态,保守和功能知之甚少。作者分析了用m6A标记哪些RNA,以及在小鼠和人类胚胎干细胞中沿着RNA的m6A修饰的位置。

“我们的分析揭示了小鼠和人之间m6A模式的高水平保守性,表明m6A在人类和小鼠胚胎干细胞中具有保守的功能,”Xing说。 “此外,含有m6A标签的RNA降解速度更快,并且在细胞中的寿命比没有的寿命短。”

然后研究人员发现了一个显着保守的要求,即存在正常水平的m6A以将胚胎干细胞分化成多种细胞类型。 METTL3(一种编码将RNA标签置于RNA标签上的酶的基因)的消耗严重阻碍了人类胚胎干细胞分化为肠道或神经前体细胞。小鼠METTL3基因的缺失也导致胚胎干细胞分化成神经和心脏谱系的能力严重受阻。

该研究表明,通过指导细胞物理降解胚胎干细胞中由m6A标记的RNA,细胞可以成为另一种细胞类型,这种研究表明m6A对RNA的修饰使细胞状态之间可能发生转变。但是,如果细胞不能再标记RNA来破坏细胞,细胞就失去了改变的能力。这一发现揭示了干细胞中基因调控的新亮点。

在这项研究的潜在应用中,METTL3酶的化学抑制剂的开发可能有助于保持干细胞在医学研究和生物技术应用中不分化。从长远来看,这可能是朝着大幅降低成本的干细胞研究方案迈出的一步。

“我们的协作工作为开发用于操纵全球m6A水平的工具,或者可能在单个标签的水平上开发工具,以此作为控制细胞身份和命运的方式设定了概念基本原理,”哈佛医学院和哈佛大学医学助理教授Giallourakis说。干细胞研究所附属的麻省总医院教员。 “科学的结果代表了一个重大的飞跃,即在确定老鼠和人类干细胞灵活性控制的关键新层。”

其他作者还有哈佛和马萨诸塞州综合医院的Alan Mullen和斯坦福大学医学院的Marius Wernig。主要作者是斯坦福大学的Pedro Batista,哈佛医学院的Benoit Molinie和加州大学洛杉矶分校博士后研究人员Jinkai Wang。

该研究得到了加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心,加州再生医学研究所,美国国立卫生研究院,马萨诸塞州总医院,Damon Runyon癌症研究基金会,Alfred Sloan基金会和霍华德休斯医学研究所。

出版物:Pedro J.Batista等人,“m6A RNA修饰控制哺乳动物胚胎干细胞中的细胞命运转变”,细胞干细胞,第15卷,第6期,第707-719页,2014年12月4日; doi:10.1016 / j.st.2014.09.019

来源:加州大学洛杉矶分校新闻室

图片:Pedro J. Batista等

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